腫瘤免疫療法將迎來飛躍

腫瘤的免疫療法根據(jù)是否主動促進機體抗腫瘤免疫應答分為主動免疫治療及被動免疫治療，前者如腫瘤疫苗，后者主要包括抗體、殺傷性細胞和細胞因子（干擾素、白介素、集落刺激因子）等。腫瘤疫苗包括細胞瘤苗、蛋白多肽瘤苗以及核酸瘤苗等，通過提取腫瘤抗原進行免疫接種，從而促進機體抗腫瘤特異性免疫應答。

樹突狀細胞（DC）疫苗在腫瘤免疫治療的臨床研究中取得了突破性的進展，并已成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究熱點。DC疫苗是將體外培養(yǎng)的負載腫瘤抗原的DC導入體內(nèi)，這些DC通過抗原提呈功能及分泌細胞因子調(diào)節(jié)腫瘤抗原特異性Th1細胞增殖活化，并進一步促進NK細胞及CTL活化，介導腫瘤殺傷。然而，在某些情況下，（非成熟或者調(diào)節(jié)性）DC在體內(nèi)也可能促進Th17、Th2、Treg型細胞，從而引起對機體不利的促進腫瘤生長的效應。如何選擇性“趨利避害”成為DC疫苗的主要挑戰(zhàn)。研究表明I型/II型干擾素聯(lián)合TNF-α或TLR配體刺激誘導的DC1被證明有效誘導Th1型反應，其中各種活化型DC進入多個腫瘤治療臨床試驗研究中。

靶向腫瘤的蛋白及多肽的疫苗被證明能夠刺激CD4+及CD8+T細胞活化，然而由于此類疫苗激發(fā)免疫應答的強度不夠而限制了其發(fā)揮抗腫瘤效應。目前，此領(lǐng)域一個主要的前沿熱點是TLR配體對多肽疫苗的佐劑效應。研究表明，TLR配體（TLR3配體、TLR4配體、TLR7/8配體及TLR9配體）作為佐劑與多肽疫苗聯(lián)合使用，通過促進APC及NK細胞活性，介導腫瘤細胞死亡。而在CPG為佐劑的多肽疫苗中加入PD-1及TIM-3阻斷性抗體可能具有增強疫苗誘導的T細胞免疫應答，以及削弱腫瘤誘導的T細胞失活從而克服腫瘤逃逸的效應。

基因工程策略用于腫瘤的免疫治療在臨床中也顯示出一定前景。將攜帶目的基因的質(zhì)?；虿《镜容d體（逆轉(zhuǎn)錄病毒、慢病毒、腺病毒、牛痘病毒）導入機體，通過APC 的攝取及抗原提呈，激活抗腫瘤抗原的細胞及體液免疫應答。如何增強外源性基因引發(fā)的免疫應答成為核酸疫苗的技術(shù)難點。研究表明，共同導入表達IL-2或IL-12的質(zhì)粒能增強DNA疫苗的抗腫瘤效應。另一種方法是將重組表達載體導入自體腫瘤細胞，以增強機體免疫應答。增強核酸疫苗的免疫原性一方面可通過同時導入免疫刺激分子如GM-CSF或CD40L等的表達基因，另一方面可通過初免-加強（Prime-boost）策略。研究表明用質(zhì)粒DNA初始T細胞免疫應答，繼而用病毒DNA加強免疫應答，這種基因免疫療法在實驗性治療腫瘤試驗中已顯示出良好療效。

自1995年美國FDA批準*腫瘤免疫治療的藥物IFN-α2、Roferon-A用于治療IIB/III期黑色素瘤，近年來投入市場使用的腫瘤免疫治療藥品或療法已有了長足發(fā)展。2004年，F(xiàn)DA批準*抗腫瘤血管藥物，抗VEGF單克隆抗體Avastin用于轉(zhuǎn)移性大腸癌的一線治療，后批準用于治療非小細胞肺癌、腎細胞癌及HER2陰性乳腺癌。2010年，由美國Dendreon公司生產(chǎn)的Provenge成為FDA批準正式上市的*腫瘤疫苗，Provenge是一種自身DC提呈的腫瘤抗原多肽疫苗，用于晚期尤其是對激素療法失效的前列腺癌患者。2011年，美國FDA批準上市的易普利姆瑪（Ipilimumab）作為一種特異性中和人CTLA4的全人源單克隆抗體被用于治療晚期黑色素瘤。這些腫瘤免疫治療研究歷*的重大突破，不僅鼓舞了腫瘤免疫治療研發(fā)人員，更增強了人們對于克服腫瘤的信心。

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