mTORC1作為微環(huán)境中營養(yǎng)信號的感應器，它能夠感應微環(huán)境中的氨基酸、生長因子、葡萄糖、膽固醇等信號，進而調控細胞及機體內幾個關鍵的過程：糖代謝、蛋白質代謝，脂類代謝以及細胞自噬等【1, 2】。但是，當mTORC1信號通路的關鍵蛋白（mTOR、GATOR、PTEN、TSC、LKB、AMPK等）發(fā)生突變，將會導致mTORC1的活性失調，進而導致細胞代謝及細胞增殖的紊亂，這也將是許多代謝相關疾病主要誘因【3, 4】。由此可見，mTORC1信號通路是維持機體代謝平衡的核心，也是細胞代謝的重要前沿領域。深入探索mTORC1信號通路的調控機制，能夠為臨床上基于代謝相關疾病的分子診斷、分型、預后分析以及靶向治療提供重要的理論。
mTORC1的激活主要由氨基酸和生長因子信號協(xié)同作用，其中氨基酸信號主要通過Rags復合物調控mTORC1在溶酶體上的定位，而生長因子信號主要是通過激活Rheb進而促進mTORC1的活性【2, 5】。
同濟大學醫(yī)學院王平教授課題組長期圍繞腫瘤細胞與微環(huán)境交互作用機制這一腫瘤生物學關鍵科學問題，系統(tǒng)探討了腫瘤微環(huán)境的泛素化調控。大量的證據(jù)表明泛素化修飾在腫瘤發(fā)生中有重要作用。 泛素化（包括類泛素化） 作為重要的蛋白質翻譯后修飾，一直是腫瘤生物學研究的重點和熱點。泛素化修飾是一個可逆的酶級聯(lián)反應，由泛素連接酶和去泛素化酶等調控。迄今有近600種E3泛素連接酶和100種去泛素化酶被報道【6-8】。但是大部分E3泛素連接酶和去泛素化酶與腫瘤發(fā)生的關系并不清楚。
那么，泛素化是否參與了mTORC1感應微環(huán)境中的營養(yǎng)信號，圍繞這一科學問題，同濟大學醫(yī)學院王平課題組以及MD Anderson Cancer Center的Hui-KuanLin課題組在2015年“背靠背”發(fā)表論文，同時發(fā)現(xiàn)了泛素化修飾能夠通過RagA參與到mTORC1感應微環(huán)境中的氨基酸信號【9, 10】，2017年來自哈佛醫(yī)學院的魏文毅教授發(fā)現(xiàn)泛素化修飾能夠通過GβL參與到mTORC1和mTORC2信號通路的協(xié)同調控中【11】；此外，2018年，北京大學分子醫(yī)學研究所/北大-清華生命科學聯(lián)合中心劉穎課題組發(fā)現(xiàn)泛素化修飾通過降解DEPDC5參與到mTORC1感應微環(huán)境中的氨基酸信號【12】。
近日，王平課題組在Cell Research雜志上發(fā)表了題為Ubiquitination of Rheb governs growth factor-induced mTORC1 activation的研究論文，該文闡述了泛素化修飾能夠通過Rheb參與到mTORC1感應微環(huán)境中的生長因子信號。
Rheb作為mTORC1的直接激活者，對于mTORC1的激活起著關鍵的作用【13】。該研究發(fā)現(xiàn)Rheb不僅可以被泛素化修飾，而且它的泛素化修飾還受生長因子信號的調控，通過篩選鑒定了它的E3泛素連接酶RNF152，去泛素化酶USP4，以及泛素化位點K8（下圖）。
泛素化修飾作為一種翻譯后修飾，它能夠調控底物的穩(wěn)定性、活性或者是定位，該研究發(fā)現(xiàn)Rheb的泛素化修飾不會影響Rheb的蛋白穩(wěn)定性。通過檢測MEF中RNF152和USP4的活性，發(fā)現(xiàn)泛素化修飾能夠抑制Rheb的小G蛋白酶活性。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，該泛素化修飾主要是通過促進Rheb與TSC2結合進而抑制Rheb的小G蛋白酶活性。
同時，該研究還通過RNF152、USP4的MEF細胞以及K8R knockin的細胞系，發(fā)現(xiàn)Rheb的泛素化修飾能夠調控mTORC1的活性、細胞增殖、細胞大小以及細胞自噬等過程。此外，該研究還通過裸鼠皮下成瘤以及AOM-DSS誘導的腸癌模型，發(fā)現(xiàn)了Rheb的泛素化修飾在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用。
總之，該工作揭示了泛素化修飾能夠通過Rheb參與到mTORC1感應微環(huán)境中的生長因子信號，闡述了Rheb的泛素化修飾是腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要調控機制（下圖）。
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